В Институте цитологии РАН показали, что один из ключевых внутриклеточных ферментов перспективен для терапии болезни Паркинсона

Полученные результаты свидетельствуют о том, что этот фермент может стать перспективным компонентом антиамилоидных фармацевтических препаратов. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Cell Death Discovery.

Амилоидные фибриллы вызывают дисфункцию органов и тканей при большом числе патологий, таких как нейродегенеративные заболевания. Накопление этих белковых агрегатов является серьезной проблемой современной медицины, поскольку до сих пор не существует эффективной и безопасной антиамилоидной терапии. В последние годы активно исследуется потенциальная роль в возникновении амилоидных патологий различных лизосомальных протеаз (важнейшие внутриклеточные ферменты, участвующие в деградации белков и  иммунном ответе).

Сотрудники ИНЦ РАН изучили влияние одного из ключевых внутриклеточных ферментов – цистеиновой протеазы катепсина B (CTSB) – на амилоиды, ассоциированные с болезнями Альцгеймера и Паркинсона.

«Мы проанализировали влияние CTSB на размер, структуру и цитотоксичность амилоидных фибрилл на основе альфа-синуклеина, абета-пептида, инсулина и лизоцима, используя комбинацию спектроскопических, микроскопических, электрофоретических и колориметрических методов. Проведенные исследования позволили выявить двунаправленный эффект CTSB на фибриллярные агрегаты», – рассказывает научный сотрудник Лаборатории морфологии клетки ИНЦ РАН Максим Сулацкий.

Ученые доказали, что, во-первых, фермент приводит к фрагментации амилоидов, сохраняя при этом их упорядоченную морфологию. Во-вторых, он может вызывать «разрыхление» третичной и снижать регулярность вторичной структуры фибрилл.

Выявленный двойной механизм действия оказался универсальным для амилоидов, связанных с различными патологиями. При этом установлено, что эффективность разрушения и преобладающий тип продуктов деградации зависят от структуры, размера и степени кластеризации самих фибрилл. В частности, оказалось, что необратимая деградация амилоидов, вызванная CTSB, значительно снижает токсичность слабо кластеризованных фибрилл для иммортализованных и первичных клеточных линий. Это, в частности, было доказано на примере амилоидов на основе альфа-синуклеина, накапливающихся в мозге при болезни Паркинсона.

«Полученные результаты расширяют наши представления о том, как эндогенный CTSB может регулировать накопление амилоидов на молекулярном уровне при различных патологиях. Кроме того, результаты свидетельствуют о возможности в перспективе использовать этот фермент в качестве компонента антиамилоидных препаратов. При этом эффективность деградации фибрилл можно увеличить, если использовать CTSB в сочетании с агентами, которые повышают доступность протеолитических участков внутри амилоидных кластеров», – поясняет ведущий научный сотрудник Лаборатории структурной динамики, стабильности и фолдинга белков ИНЦ РАН Анна Сулацкая.

Исследования выполнены при поддержке гранта РНФ (№ 23-74-10092).

Комментариев пока нет.